三阴性乳腺癌（TNBC）的罕见亚型是一组异质性肿瘤，占所有TNBC的 5-10%。尽管其绝对病例数接近其它不太常见但研究充分的实体瘤，但三阴性乳腺癌的罕见亚型仍未得到充分研究。低患病率、诊断挑战和重叠诊断阻碍了这些乳腺癌的一致分类。本文回顾了化生性、三阴性小叶、乳腺大汗腺分化癌、腺样囊性、分泌性和高级别神经内分泌TNBC的流行病学、组织学以及临床和分子特征。本文还讨论了髓质型浸润性导管癌，这是一种特殊类型，直到最近被认为是一种独特的亚型。在此背景下，本文回顾了如何应用生物学原理来研究无特殊类型的TNBC，从而提高对罕见TNBC的理解。这些可能包括利用靶向分子方法或泛肿瘤工具，例如肿瘤突变负荷或胚系突变靶向治疗。大量数据还表明，新辅助治疗的病理反应和循环肿瘤DNA对于了解TNBC的罕见亚型具有价值。最后，本文讨论了推进该领域特定疾病知识的框架。虽然在罕见的TNBC亚型中进行随机试验具有挑战性，但重新设计试验和改进技术工具可能会提供新的机会。其中包括将罕见TNBC亚型纳入罕见肿瘤的伞式研究、对试验进行回顾性审查、前瞻性识别进入临床试验的罕见TNBC亚型患者以及大数据查询，以了解罕见乳腺肿瘤患者的结局。

背 景

三阴性乳腺癌（TNBC）是一个操作术语，描述了一组异质性肿瘤，这些肿瘤的共同之处仅在于它们缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达，以及缺乏HER2过表达和/或HER2基因扩增。使用PAM50等基因频谱进行的分子亚型分析表明，大多数TNBC癌症属于基础亚型，代表了与TNBC相关的生物侵袭性表型。然而，在这一大类TNBC肿瘤中，有一个重要的组织学罕见肿瘤亚组，其表现出显著的组织学和临床异质性。这些罕见的TNBC肿瘤代表了TNBC的一部分，在最近的一项系列研究中占TNBC的 7% 。罕见的TNBC具有广泛的预后以及广泛的潜在治疗选择。罕见TNBC的研究会受到一些因素的干扰，包括病例数量少、病例重叠或潜在相关诊断的使用以及组织学解释的变异性。然而，肿瘤分子分类、数字病理学和大数据等现代工具有望提高对这些研究不足肿瘤的了解。本文回顾了更常见的罕见形式TNBC的分子和临床特征以及治疗，讨论了更新的生物标志物工具如何促进疾病管理，最后，评估了现代研究工具如何为罹患这些罕见癌症类型的患者提供疾病特异性信息。

三阴性乳腺癌罕见亚型的发病率

罕见癌症的定义有多种，包括美国国家癌症研究所的定义（每年每 10 万人中 15 例），以及欧盟罕见癌症（RARECARE）联盟采用的更为保守的定义（每年每 10 万人中 6 例）。这些定义为在其它不太常见的实体瘤的背景下考虑TNBC肿瘤的罕见亚型提供了一个框架（图1）。TNBC的罕见亚型相对少见；然而，总的来说，这些肿瘤的发病率接近其它不常见但研究相对充分的实体瘤，例如食管癌和肛门癌（美国每年每 100,000 名女性 1.7–2.3）。相比之下，美国每年所有乳腺癌的发病率为 126.9/100,000 名女性。当添加其它更罕见的TNBC亚型以及激素受体阳性亚型（例如黏液性乳腺癌和管状乳腺癌，两者都符合RARECARE对罕见的定义）时，这些罕见肿瘤代表了临床实践中遇到的肿瘤的很大一部分。值得注意的是，大型数据库对罕见乳腺肿瘤的估计发病率可能偏低，因为这些肿瘤可能更难诊断，并且可能有多种可登记的亚型。例如，不包含在经典化生性乳腺癌中的诊断有：鳞状细胞癌、梭形细胞癌、癌肉瘤、多形性癌等，此处仅列举几个可能的同义词。

▲图1 罕见实体瘤和罕见三阴性乳腺癌的发病率

三阴性乳腺癌罕见亚型的综述

出于本次综述的目的，TNBC的罕见亚型选自 2019 年世界卫生组织（WHO）肿瘤分类。以激素受体表达为特征的肿瘤，或临床上极其罕见的肿瘤不属于本次综述的范围，因此不包括在内。

无特殊类型的浸润性导管癌-髓样型（Invasive ductal carcinoma of no special type-medullary pattern）

随着第五版世界卫生组织分类的发布，髓样癌不再被视为乳腺癌的一种独特亚型，而是被归类为无特殊类型的浸润性导管癌中的一种。在携带有害BRCA1胚系致病变异的患者中相对较高，并且与基底样肿瘤和乳腺癌重叠，导致这组肿瘤在最新的WHO分类中被重新划分。这组肿瘤的具有高级别特征、有密集的淋巴细胞浸润，并且边界通常分明（图2）。既往有关该乳腺癌亚型的文献发现，相对于无特殊类型的浸润性导管癌，它们具有良好的预后，并且它们对化疗有反应。这些肿瘤在TNBC的免疫调节亚组中所占比例过高。与接受相同治疗的、大小类似的TNBC相比，它们优异的预后和对治疗的反应性可能会将它们纳入可考虑进行降级研究的肿瘤中。

▲图2 无特殊类型的浸润性导管癌-髓质型

化生性癌（Metaplastic carcinoma）

乳腺化生性癌是一组异质性侵袭性乳腺癌，其分化为鳞状或间质样成分（图3）。据报道，化生性乳腺癌的发病率约占乳腺癌的 0.2%-1.0%，具体比例取决于所采用的定义。对 28 种乳腺化生性肿瘤亚型进行分析发现，大多数为claudin低表达或基底细胞样亚型。在三阴性乳腺癌亚型中，间质型和基底样型是最常见的亚型。分子亚型在很大程度上与基因频谱研究中分析的组织学亚型相对应，以梭形细胞成分为主的肿瘤统一分类为claudin低表达亚型，以软骨样成分为主的肿瘤统一分类为三阴性间质型。乳腺化生性癌具有一系列潜在靶点，包括DNA修复以及PIK3/AKT、MEK和Wnt通路变异。这些潜在靶点的频率因肿瘤的组织学成分而异，鳞状细胞为主的肿瘤具有过多的PIK3CA变异表达和一些提示BRCAness的特征，而梭形细胞为主的肿瘤则更有可能为PIK3CA变异，而软骨样肿瘤似乎更有可能发生Wnt通路变异。乳腺化生性癌往往比非特殊类型的TNBC具有更高的PD-L1表达，并表现出干细胞样特征，这使得免疫逃逸成为可能，表明可能对免疫治疗敏感。

▲图3 化生性癌

多个系列报道化生性癌的临床结果较差，与无特殊类型的TNBC相比，化生性癌似乎倾向于通过血行扩散，而不是通过淋巴管扩散。此外，这种肿瘤亚型对化疗的反应率低于TNBC的反应率。在接受新辅助治疗的单一系列患者中观察到的病理完全缓解（pCR）率为 2%-11%。同样，早期和晚期化生性癌接受单药化疗的反应率低于TNBC的反应率。尽管系列研究表明，乳腺化生性癌的治疗结果比不进行化疗有所改善，且放疗比不放疗更好，但该亚型的低pCR率使人们对乳腺化生性癌中BRCA基因富集的观察结果产生疑问。考虑到存在同源重组DNA修复缺陷（HRD）的存在，该乳腺癌亚型的pCR率预计会更高。需要进行全基因组测序研究和/或同源重组DNA修复的功能分析来确定乳腺化生性癌中HRD的患病率。

据报道，乳腺化生性癌对新疗法有特殊反应。ARTEMIS试验最近报告了基于化生性乳腺癌患者基因组特征的改良治疗经验：这些患者在接受新辅助多柔比星和环磷酰胺后肿瘤体积减少了不到 70%。在该试验中，39 名化生性肿瘤患者的pCR率为 23%。一项使用PARP抑制剂单药新辅助治疗BRCA胚系致病变异患者的试验报告称，总体pCR率为 53%，19 名可评估患者中有 10 名实现了pCR。在这项试验中，一名患有化生性软骨肉瘤性乳腺癌且携带BRCA2胚系致病性变异的患者在接受他拉唑帕利（talazoparib）单药治疗 6 个月后获得了pCR。在晚期疾病患者中，有报告称对检查点抑制剂以及buparlisib、达拉非尼联合曲美替尼和阿帕替尼等新型药物有反应。DART试验为多种罕见肿瘤的患者提供了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗组合，每个队列由一“篮子”患有特定罕见肿瘤类型的患者组成。第 36 组由乳腺化生性癌患者组成，17 名患者中有 3 名经历了长期缓解，尽管三名患者都出现了肾上腺功能不全。值得注意的是，在低肿瘤突变负荷（TMB-L）、低PD-L1表达和TIL缺失的肿瘤中观察到了反应。

三阴性浸润性小叶癌（Triple-negative invasive lobular carcinoma）

人们越来越认识到浸润性三阴性小叶癌（ILC）是E-钙粘蛋白阴性乳腺癌的一种罕见表现。这些肿瘤通常表现出胞浆内分泌、嗜酸性细胞质和突出的核仁（图4）。三阴性ILC占浸润性小叶乳腺癌的 0.9-2.3%。三阴性ILC患者也往往比对照组年龄更大。关于三阴性ILC的报道较少，数量在几十例左右。相对于三阴性浸润性导管癌或激素受体阳性ILC患者，三阴性ILC患者的预后较差。其它研究还发现，尽管三阴性ILC中的Ki67往往低于三阴性浸润性导管癌，但三阴性ILC的结果较差。

▲图4 三阴性浸润性小叶癌

近期一项欧洲系列研究提供了数十种此类肿瘤的详细分子特征；31 例中有 23 例（74%）表达雄激素受体，35 例中有 7 例（20%）存在致病性人表皮生长因子2（HER2）突变。这些肿瘤通常为CK5/6阴性。从一项纳入了 283 例三阴性乳腺癌的系列研究与欧洲三阴性ILC系列研究的比较中可以看出，TNBC和三阴性ILC的分子亚型比例似乎有所不同（图5）。三阴性ILC具有相对较高的luminal A和HER2富集，基底细胞样的可能性低。此外，与非luminal患者相比，luminal型三阴性ILC的预后更好；并且虽然雄激素受体在许多肿瘤中表达，但更有可能在luminal型患者中表达。HER2热点突变最常见于HER2富集肿瘤中。在三阴性ILC中过度表达的其它潜在可靶向变异包括PIK3CA突变和DNA修复通路变异以及较高的肿瘤突变负荷。

▲图5 非特殊类型TNBC和三阴性浸润性小叶癌的固有亚型

乳腺大汗腺分化癌（Carcinoma with apocrine differentiation）

该乳腺癌亚型的特点是细胞大，细胞质丰富，有嗜酸性颗粒，细胞核增大，核仁突出，类似大汗腺（图6）。这些肿瘤通常呈雄激素受体阳性，并且 30-60% 的病例表现出HER2扩增。它们往往属于TNBC的luminal雄激素受体和免疫特征分子亚型，尽管最近的一系列报道指出它们通常为PD-L1阴性。大多数是散发性的，但这些肿瘤见于具有胚系PTEN致病性变异的患者。

▲图6 乳腺大汗腺分化癌

相对于非大汗腺分化型TNBC，大汗腺分化型TNBC患者往往年龄较大，而且通常是白人；这些肿瘤也往往较小且级别较低。虽然预后数据好坏参半，但比较三阴性亚型的几个系列研究支持大汗腺分化腺癌患者有更有利的结果。这些肿瘤化疗的获益程度尚不清楚，回顾性结果好坏参半。一个较小的系列研究报道了该肿瘤亚型对新辅助治疗的一些反应。这些肿瘤通常属于三阴性乳腺癌的luminal雄激素受体（LAR）亚型，已证明与其它三阴性亚型（特别是基底样亚型）相比，其pCR率显著降低。也有报道称三阴性雄激素受体阳性乳腺癌对抗雄激素治疗有反应。

腺样囊性癌（Adenoid cystic carcinoma）

腺样囊性癌是一种低度恶性的涎腺型肿瘤，由肌上皮细胞和上皮细胞组成。典型的腺样囊性癌具有筛状结构和嗜碱性基质（图7）。肿瘤通常携带MYB-NFIB融合，但也可能携带MYBL1重排或MYB扩增。已经描述了三种亚型：典型的腺样囊性癌，迄今为止该亚型最常见的诊断形式，以及不太常见、更具侵袭性的亚型：实性基底样癌和高级别转化型。这些肿瘤在老年患者中通常表现为可触及的肿块。尽管具有三阴性表型，但经典腺样囊性癌的预后良好，手术通常可以治愈。值得注意的是，涎腺中产生的具有相似组织学和分子表型的肿瘤具有不同的临床行为。多项回顾性研究表明化疗对这些肿瘤没有任何益处。两种不太常见的亚型，即实性基底样癌和高级别转化型，似乎具有更具侵袭性的临床病程；虽然数量很少，但不能排除这些亚型从化疗中获益。重要的是，最近对实性基底样腺样囊性癌的基因检测表明，这些癌症中只有少数具有经典腺样囊性癌的主要分子特征，这表明在分类学上，这些实性基底样腺样囊性癌可能构成一种趋同表型，只有一小部分与腺样囊性癌的发病机制相关。

▲图7 腺样囊性癌

分泌性癌（Secretory carcinoma）

乳腺分泌性癌的特征与乳腺肿瘤学中常见的特征截然不同。这些肿瘤通常表现出大量细胞内和细胞外分泌物，可能类似于甲状腺滤泡（图8）。重要的是，它们表现出特有的ETV6-NTRK融合。该基因编码酪氨酸激酶，可激活RAS-MAPK和PI3K通路来驱动肿瘤进程。TRK抑制剂可能与长期缓解相关，并且已报道至少 1 例晚期儿科分泌性乳腺癌对拉罗替尼产生显著反应的病例。

▲图8 分泌性癌

这些肿瘤表现为生长缓慢、通常无痛的移动肿块，可能与乳头溢液有关。最近的系列研究显示，诊断时的平均年龄为 56 岁，尽管这些肿瘤也可能发生在儿童中。这些肿瘤是三阴性肿瘤，具有良好的预后，通常可以仅进行局部治疗。虽然罕见，但可能会发生罕见的远处转移，这种情况下应考虑TRK抑制剂。

神经内分泌癌（Neuroendocrine carcinoma）

乳腺神经内分泌癌最常见的是小细胞癌，占肺外小细胞癌的 3-10%。乳腺癌神经内分泌癌往往分化不良且激素受体呈阴性。相反，乳腺神经内分泌肿瘤通常分化良好且激素受体呈阳性。重要的是，乳房的神经内分泌肿瘤并不等同于其他疾病部位的类癌肿瘤。在乳房中，神经内分泌特征的预测和预后意义不太清楚，因此用于无特殊类型的浸润性乳腺癌的辅助治疗策略也可用于神经内分泌乳腺肿瘤。乳腺神经内分泌肿瘤的不同形式，低级别肿瘤与高级别癌，可能通过不同的途径发展，类似于胰腺神经内分泌肿瘤的报道。神经内分泌成分大于 90% 才能被鉴定为纯神经内分泌癌。当这些癌症起源于乳房时，最常见的表现是肺外小细胞癌，但也可能发生不太常见的大细胞神经内分泌癌。这些癌的特征是高级神经内分泌形态，由神经分泌颗粒的存在提供支持（图9）。这些癌症通常以TP53和RB1突变为特征。PIK3CA突变已有报道，但其临床意义尚不明确。

▲图9 小细胞癌

在神经内分泌癌中，确认乳腺病变是否是另一个原发灶的转移至关重要。与其它肺外部位的小细胞癌相比，乳腺肺外小细胞癌更有可能表现为局限性疾病。局限性疾病患者的生存率优于分期匹配的小细胞肺癌患者。患有原发性小细胞乳腺癌的患者可能有资格参加小细胞肺癌试验，通常是早期试验（NCT03896503）。

利用现代生物工具更好地了解TNBC的罕见亚型

在TNBC的特殊亚型中，可获得的疾病特异性信息有限，这使得个体化治疗通常不如无特殊类型的TNBC明确。疾病分子特征表明可能容易受到靶向治疗的影响（表1），尽管这些临床价值是可变，但通常有限。一般来说，风险较高的肿瘤可能是升阶治疗的候选者，风险较低的肿瘤可能是降阶治疗的候选者，尽管存在例外。重要的是，个别患者可能罹患可接受泛肿瘤疗法治疗的疾病，例如PD-L1阳性或高肿瘤突变负荷（TMB-H）可接受检查点抑制剂，或携带BRCA致病胚系变异可接受PARP抑制剂治疗。

▲表1 不常见TNBC亚型的可能分子治疗方法

越来越多的数据表明，TNBC的生物标志物（无特殊类型）和更广泛的乳腺肿瘤学可能在罕见的三阴性亚型中发挥作用。ARTEMIS试验证明pCR与化生性乳腺癌生存率的提高相关，并且治疗期间的影像学检查可以评估新辅助治疗的疗效，这可以支持影像学检查作为治疗反应的生物标志物，并减少患者暴露于化疗。

循环生物标志物正在迅速成为无创实时监测肿瘤病程和治疗反应的工具。虽然这些直观上适用于罕见肿瘤，但新出现的病例报告为这种方法提供了支持。一份患有宫颈小细胞癌的女性病例报告发现，循环肿瘤DNA水平与治疗的初始反应和疾病复发有关。在化生性梭形细胞乳腺癌中，化疗和贝伐珠单抗难治的患者对阿帕替尼有显著反应，并且肿瘤突变频谱与这些变化相匹配。此外，患有罕见TNBC肿瘤的患者可能有资格参加研究循环生物标志物的试验，例如化生性乳腺癌和三阴性ILC患者通常不会被排除在TNBC试验之外。识别和研究患有这些肿瘤的患者的前瞻性或回顾性审查可以确认生物标志物工具的疾病特异性效用。

利用其它工具为TNBC罕见亚型提供答案

目前，有关TNBC罕见亚型的信息主要来自大型数据库的回顾性审查，以及小型病例系列研究和个案报告。尽管利用现有工具和更新工具的方法有望促进对罕见乳腺癌亚型的疾病特异性理解，但这些来源都存在局限性（表2）。对罕见TNBC肿瘤进行单独的临床试验成本高昂且不切实际。虽然随机试验如果成功完成可以提供更大的科学有效性，但它们在罕见疾病中是不切实际的，针对稀有患者群体开展和开展试验的成本和资源可能会过高。NRG（GOG）在罕见妇科肿瘤中进行的一系列 II 期试验在这一领域取得了成功，尽管大多数试验都是单臂试验并且需要国际合作。

▲表2 可能提高对罕见乳腺癌亚型了解的机会

在进入试验的患者中，已使用新的试验设计和针对罕见乳腺癌症亚型前瞻性鉴定方法，用于提升对罕见肿瘤的理解。DART试验成功地将一种不常见的乳腺癌亚型纳入了更大的罕见肿瘤篮子试验中。参加ARTEMIS研究的 211 名患者中，有 39 名被前瞻性地鉴定为乳腺化生性癌，并提供了疾病特异性信息。利用数字病理学等现代工具可以更易实现这种前瞻性识别。

“大数据”，即使用大型、可变和复杂的数据集，提供了另一种现代方法，可以增进人们对TNBC罕见亚型的理解。FDA指出，当临床试验难以实现时，真实世界数据可以应用于罕见疾病。大数据还可以提供对极其罕见的乳腺肿瘤的系统见解。最后，其它新兴技术工具，数字病理学和人工智能，可能会促进罕见肿瘤亚型的准确诊断。

讨 论

总的来说，临床实践中经常会遇到TNBC的罕见亚型，更好地了解这些亚型可以改善临床结局并最大限度地减少过度治疗。本文纳入了一些关于如何治疗特殊亚型（例如分泌性癌）疾病的特异性信息，但数量有限。鉴于应用于TNBC的生物学原理没有扩展到不太常见的亚型，因此本文可以提高对这些乳腺肿瘤的了解。虽然临床试验能够提供许多有用的信息，但新兴技术可能会提供额外的、更实用的工具，以积累足够的亚型特异性数据，从而实现为罕见TNBC患者提供个性化肿瘤治疗的承诺。

以下为小编收集的WHO（2012）乳腺肿瘤组织学分类和WHO（2019）乳腺肿瘤分类，以飨读者。

参考文献：

Thomas, A., Reis-Filho, J.S., Geyer, C.E. et al. Rare subtypes of triple negative breast cancer: Current understanding and future directions. npj Breast Cancer 9, 55 (2023). https://doi.org/10.1038/s41523-023-00554-x